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富马酸丙酚替诺福韦原料及片项目介绍

分类：技术转让
发布时间：2020-04-27

富马酸丙酚替诺福韦原料及片项目介绍

【概要描述】一、项目基本情况　　1．项目名称（中英文名、化学名、结构式及CAS号和商品名等）及注册类别　　中文名：富马酸丙酚替诺福韦片　　英文名：TenofoviralafenamideFumaratetablets,简称TAF　　原研药商品名：韦立得（Vemlidy）　　化学名称：丙-2-基N-[(S)-[[[(2R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基]-氧化]甲基)(苯氧基)　　磷酰基]-l-丙氨酸酯，(2E)-丁-2-烯二酸(2:1)　　化学结构式：　　　　分子式：C21H29O5N6P·?(C4H4O4)???分子量：534.5　　CAS登录号：1392275-56-7　　注册分类：化药4类　　2．拟开发剂型及规格　　片剂，25mg　　3．适应症：　　该药用于治疗成人和青少年(12岁以上，体重至少为35kg)的慢性乙型肝(HBV)。　　4．用法用量：　　成人和青少年（年龄为12岁及以上且体重至少为35kg）：每日一次，一次一片。口服。需随食物服用。　　肾功能损害：对于肌酐清除率(CrCl)估计值≥15mL/min的成人或青少年或CrCl<15mL/min且正在接受血液透析的患者，无需调整富马酸丙酚替诺福韦片剂量。在进行血液透析当天，应在血液透析治疗完成后给予富马酸替诺福韦片。对于CrCl<15mL/min且未接受血液透析的患者，尚无给药剂量推荐。?　　肝功能损害：无需针对肝功能损害患者进行富马酸丙酚替诺福韦片剂量调整。?尚未确定富马酸丙酚替诺福韦片在12岁以下或体重<35kg的儿童中的安全性和疗效。尚无可用数据。?　　无需针对年龄为65岁及以上的患者进行富马酸丙酚替诺福韦片剂量调整。?尚无孕妇使用丙酚替诺福韦的数据或此类数据非常有限。不过大量关于孕妇的数据（超过1000例暴露结局）表明未出现与富马酸替诺福韦酯相关的畸形或胎儿/新生儿毒性。　　5.项目概况　　2016年11月，美国FDA批准吉利德公司（Gilead）的富马酸丙酚替诺福韦片剂（tenofoviralafenamidefumarate，TAF）上市，商品名为Vemlidy。丙酚替诺福韦是近十年来美国FDA再次批准治疗成人慢性乙肝感染的新药，也是继富马酸替诺福韦酯（TDF）后批准上市的第2个兼有抗HBV和人免疫缺陷病毒（HIV）疗效的药物。与TDF相比，TAF的靶向性更强，耐受性良好。　　丙酚替诺福韦是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI），该药是吉利德已上市药物替诺福韦酯的升级版。与替诺福韦富马酸酯（TDF）相比，本品主要是发挥细胞内的功能，达到比替诺福韦更高的外周血单核细胞水平。因此，与单一疗法TDF相比，低剂量的TAF已经证明可表现出强大的抗病毒活性。在临床试验中，丙酚替诺福韦已被证明在服药剂量仅为TDF的1/10即能达到同样的治疗效果。同时具有更好的安全性，可改善肾功能和骨骼安全参数。具有统计学和临床学意义的关于骨密度和肾功能指标的参数研究为本品的上市提供了有力的数据支持。乙肝和艾滋病一样，都是一种慢性病毒性疾病，往往需要长期的治疗。丙酚替诺福韦对于适合该药物的患者而言是一种非常有效的、新的治疗选择。?二．流行病学概述　　乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)属DNA病毒嗜肝病毒科,是严重危害人体健康和生命的传染病病原体,已成为全球重大的健康问题。HBV可在机体外存活至少7d,在此期间内,未经接受疫苗预防者,病毒仍会通过血液和人体其他体液密切接触使之感染。HBV主要攻击肝细胞,导致急、慢性肝炎。据估计，在全球范围内，有多达3.5-4亿乙肝患者，该病可导致肝硬化，是全球80%原发性肝癌的直接病因。HBV的传播有明显的地域性,东亚地区(包括中国大陆、中国香港地区、中国澳门地区、中国台湾地区)和撒哈拉以南的非洲,乙型肝炎的患病率最高。据保守估计，全国13亿人口中有1亿慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，约占全球乙肝携带者的1/3。?三．国内外注册情况　　1.国外上市情况　　（1）治疗乙肝：?2016年11月10日，美国FDA批准吉利德公司（Gilead）的富马酸丙酚替诺福韦（tenofoviralafenamidefumarate，TAF）上市，商品名为Vemlidy，规格25mg，片剂。TAF是近十年来美国FDA再次批准治疗成人慢性乙肝感染的新药，也是继富马酸替诺福韦酯（TDF）后批准上市的第2个兼有抗HBV和人免疫缺陷病毒（HIV）疗效的药物。与TDF相比，TAF的靶向性更强，耐受性良好，服药剂量仅为TDF的1/10即能达到同样的治疗效果。2016年12月19日，日本药品管理局（PMDA）批准Vemlidy?在日本上市。2017年初，本品在欧盟上市。（2）治疗HIV：丙酚替诺福韦在美国上市也作为治疗HIV的复方制剂的组方之一，如2015年11月，美国FDA批准吉利德公司的Genvoya（埃替格韦、考西司他、恩曲他滨及丙酚替诺福韦4个成分组成），用于成年与12岁及以上年龄患者中用于HIV感染治疗；2016年3月，美国FDA批准吉利德公司的Odefsey(恩曲他滨/利匹韦林/丙酚替诺福韦3个成分)治疗HIV感染的患者；2016年4月，吉利德公司的复方HIV新药DESCOVY（恩曲他滨/丙酚替诺福韦）在美国上市。2．国内上市及申报情况（1）国产进口：2018年11月8日，我国批准进口吉利德公司的富马酸丙酚替诺福韦片（Tenofovir　alafenamide）。国家药监局仿制药参比制剂目录中推荐富马酸丙酚替诺福韦原研进口产品作为参比制剂。注册证号产品名称商品名批准日期规格有效期公司名称H20180060富马酸丙酚替诺福韦片Vemlidy/韦立得2018-11-0825mg，每瓶30片2023-11-07Gilead　Sciences　International　Ltd.?　　（2）国内上市及申报：　　国内无国产企业上市本品。　　江西青峰、正大天晴、成都倍特等11家企业申报。目前申报的名称不一致，有三种，但在2018年11月Vemlidy批准进口后，基本按批准进口的富马酸丙酚替诺福韦片来执行。?药品名称受理号注册分类承办日期企业名称办理状态富马酸丙酚替诺福韦片CYHS200021142020-03-27安徽安科恒益药业有限公司在审评审批中富马酸丙酚替诺福韦片CYHS190080442019-11-30石家庄龙泽制药股份有限公司在审评审批中富马酸丙酚替诺福韦片CYHS190076942019-11-08福建广生堂药业股份有限公司在审评审批中富马酸丙酚替诺福韦片CYHS190066242019-10-16广东东阳光药业有限公司在审评审批中富马酸丙酚替诺福韦片CYHS190061042019-08-28上海迪赛诺生物医药有限公司在审评审批中富马酸丙酚替诺福韦片CYHS190045342019-07-09成都苑东生物制药股份有限公司在审评审批中富马酸丙酚替诺福韦片CYHS190026342019-04-16四川科伦药业股份有限公司在审评审批中富马酸丙酚替诺福韦片CYHS190019242019-3-13齐鲁制药有限公司在审评审批中富马酸丙酚替诺福韦片CYHS190008842019-01-28成都倍特药业有限公司在审评审批中富马酸丙酚替诺福韦片CYHS180038432018-10-29江西青峰药业有限公司在审评审批中磷丙替诺福韦片CYHS180036532018-10-22正大天晴药业集团股份有限公司在审评审批中?　　（3）原料药登记备案情况　　共有18家企业在CDE进行原料药备案登记。?登记号品种名称企业名称产品来源包装规格更新日期与制剂共同审评审批结果Y20200000236富马酸丙酚替诺福韦吉林汇康制药有限公司;吉林汇康制药有限公司;国产4kg/袋；5kg/袋；8kg/袋；10kg/袋2020-04-08IY20200000146富马酸丙酚替诺福韦苏州弘森药业股份有限公司;苏州弘森药业股份有限公司;国产1kg/桶、5kg/桶、25kg/桶2020-04-02IY20190021243富马酸丙酚替诺福韦科兴生物制药股份有限公司;科兴生物制药股份有限公司;国产1kg/桶，3kg/桶，10kg/桶2020-03-31IY20200000001富马酸丙酚替诺福韦安徽安科恒益药业有限公司;安徽安科恒益药业有限公司;国产8kg/袋2020-03-20IY20190021497富马酸丙酚替诺福韦浙江华纳药业有限公司;浙江华纳药业有限公司;国产5kg/袋。10kg/袋。25kg/袋2020-03-04IY20190021215富马酸丙酚替诺福韦湖南明瑞制药有限公司国产1kg/袋，5kg/袋2020-01-15IY20190021425富马酸丙酚替诺福韦山东朗诺制药有限公司国产3kg/袋，6kg/袋，10kg/袋，20kg/袋2020-01-10IY20190001088富马酸丙酚替诺福韦石家庄龙泽制药股份有限公司国产25kg/桶2019-11-01IY20190000914富马酸丙酚替诺福韦福建广生堂药业股份有限公司国产3Kg/袋2019-10-29IY20190021455富马酸丙酚替诺福韦天津泰普制药有限公司国产10kg/袋2019-08-14IY20190000895富马酸丙酚替诺福韦奥锐特药业股份有限公司国产25kg/桶2019-10-25IY20180001168富马酸丙酚替诺福韦上海迪赛诺化学制药有限公司国产1kg/袋,2kg/袋,5kg/袋,10kg/袋,15kg/袋,20kg/袋，25kg/袋??Y20190000482富马酸丙酚替诺福韦宜昌东阳光长江药业股份有限公司国产20kg/袋2019-07-11IY20190000356富马酸丙酚替诺福韦四川青木制药有限公司国产5kg/袋2019-05-31IY20190000242富马酸丙酚替诺福韦四川科伦药业股份有限公司国产4Kg/件2019-04-12IY20180001685富马酸丙酚替诺福韦山东安弘制药有限公司国产20kg/桶2019-03-01IY20190000004富马酸丙酚替诺福韦四川仁安药业有限责任公司国产13~20kg/桶2019-01-14IY20180001316富马酸丙酚替诺福韦江西青峰药业有限公司国产2.0kg/袋2018-10-22I?四．临床应用优势　　丙酚替诺福韦是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI），该药是吉利德已上市药物Viread（替诺福韦酯，TDF）的升级版。在临床试验中，VEMLIDY已被证明在低于Viread十分之一剂量时，就具有非常高的抗病毒疗效，同时具有更好的安全性，可改善肾功能和骨骼安全参数。VEMLIDY对于适合该药物的乙肝患者而言是一种有效治疗选择，乙肝和艾滋病一样，都是一种慢性病毒性疾病，往往需要长期的治疗。　　根据吉利德发布的报告，2016年2月提交的NDA，是基于2个III期研究（Study108和Study110）的48周数据。这2个研究评估了TAF（25mg剂量）用于既往未接受治疗（初治）和已经接受治疗（经治）的乙肝e抗原（HBeAg）阴性乙肝患者、HBeAg阳性乙肝患者的疗效和安全性。研究数据证明了TAF相对于Viread（TDF）的非劣效性（治疗48周血浆HBVDNA水平＜29IU/mL）。此外，与Viread相比，TAF还改善了肾功能和骨骼安全参数。安全性方面，不良反应所致的停药率及最常见的不良反应事件发生率在TAF和Viread治疗组相似。　　乙肝2个III期研究：Study108和Study110　　这2个研究均为随机、双盲、96周III期临床研究，在1298例既往未接受治疗（初治）和已接受治疗（经治）的乙肝（HBV）成人患者中开展。主要终点为实现血浆HBVDNA水平＜29IU/mL的患者比例。关键次要终点包括：48周时髋关节和脊柱骨矿物质密度从基线的变化，48周时血清肌酐从基线的变化。其他次要终点包括48周时ALT的正常化及eGFR从基线的变化。　　主要终点：Study108中，425例乙肝e抗原（HB

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一、项目基本情况

　　1．项目名称（中英文名、化学名、结构式及CAS号和商品名等）及注册类别

　　中文名：富马酸丙酚替诺福韦片

　　英文名：Tenofovir alafenamide Fumarate tablets, 简称TAF

　　原研药商品名：韦立得（Vemlidy）

　　化学名称：丙-2-基N-[(S)-[[[(2R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基]-氧化]甲基)(苯氧基)　　磷酰基]-l-丙氨酸酯，(2E)-丁-2-烯二酸 (2:1)

　　化学结构式：

　　分子式：C21H29O5N6P·?(C4H4O4) 分子量：534.5

　　CAS 登录号：1392275-56-7

　　注册分类：化药4类

　　2．拟开发剂型及规格

　　片剂，25mg

　　3．适应症：

　　该药用于治疗成人和青少年(12岁以上，体重至少为35kg)的慢性乙型肝(HBV)。

　　4．用法用量：

　　成人和青少年（年龄为 12 岁及以上且体重至少为 35 kg）：每日一次，一次一片。口服。需随食物服用。

　　肾功能损害：对于肌酐清除率 (CrCl) 估计值 ≥ 15 mL/min 的成人或青少年或CrCl < 15 mL/min且正在接受血液透析的患者，无需调整富马酸丙酚替诺福韦片剂量。在进行血液透析当天，应在血液透析治疗完成后给予富马酸替诺福韦片。对于CrCl < 15 mL/min且未接受血液透析的患者，尚无给药剂量推荐。

　　肝功能损害：无需针对肝功能损害患者进行富马酸丙酚替诺福韦片剂量调整。

尚未确定富马酸丙酚替诺福韦片在 12 岁以下或体重 < 35 kg 的儿童中的安全性和疗效。尚无可用数据。

　　无需针对年龄为 65 岁及以上的患者进行富马酸丙酚替诺福韦片剂量调整。

尚无孕妇使用丙酚替诺福韦的数据或此类数据非常有限。不过大量关于孕妇的数据（超过 1000 例暴露结局）表明未出现与富马酸替诺福韦酯相关的畸形或胎儿/新生儿毒性。

　　5.项目概况

　　2016年11月，美国FDA批准吉利德公司（Gilead）的富马酸丙酚替诺福韦片剂（tenofovir alafenamidefumarate，TAF）上市，商品名为Vemlidy。丙酚替诺福韦是近十年来美国FDA再次批准治疗成人慢性乙肝感染的新药，也是继富马酸替诺福韦酯（TDF）后批准上市的第2个兼有抗HBV和人免疫缺陷病毒（HIV）疗效的药物。与TDF相比，TAF的靶向性更强，耐受性良好。

　　丙酚替诺福韦是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI），该药是吉利德已上市药物替诺福韦酯的升级版。与替诺福韦富马酸酯（TDF）相比，本品主要是发挥细胞内的功能，达到比替诺福韦更高的外周血单核细胞水平。因此，与单一疗法TDF相比，低剂量的TAF已经证明可表现出强大的抗病毒活性。在临床试验中，丙酚替诺福韦已被证明在服药剂量仅为TDF的1/10即能达到同样的治疗效果。同时具有更好的安全性，可改善肾功能和骨骼安全参数。具有统计学和临床学意义的关于骨密度和肾功能指标的参数研究为本品的上市提供了有力的数据支持。

乙肝和艾滋病一样，都是一种慢性病毒性疾病，往往需要长期的治疗。丙酚替诺福韦对于适合该药物的患者而言是一种非常有效的、新的治疗选择。

二．流行病学概述

　　乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)属DNA病毒嗜肝病毒科,是严重危害人体健康和生命的传染病病原体,已成为全球重大的健康问题。HBV可在机体外存活至少7d,在此期间内,未经接受疫苗预防者,病毒仍会通过血液和人体其他体液密切接触使之感染。HBV主要攻击肝细胞,导致急、慢性肝炎。据估计，在全球范围内，有多达3.5-4亿乙肝患者，该病可导致肝硬化，是全球80%原发性肝癌的直接病因。HBV的传播有明显的地域性,东亚地区(包括中国大陆、中国香港地区、中国澳门地区、中国台湾地区)和撒哈拉以南的非洲,乙型肝炎的患病率最高。据保守估计，全国13亿人口中有1亿慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，约占全球乙肝携带者的1/3。

三．国内外注册情况

　　1.国外上市情况

　　（1）治疗乙肝：

2016年11月10日，美国FDA批准吉利德公司（Gilead）的富马酸丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamidefumarate，TAF）上市，商品名为Vemlidy，规格25mg，片剂。TAF是近十年来美国FDA再次批准治疗成人慢性乙肝感染的新药，也是继富马酸替诺福韦酯（TDF）后批准上市的第2个兼有抗HBV和人免疫缺陷病毒（HIV）疗效的药物。与TDF相比，TAF的靶向性更强，耐受性良好，服药剂量仅为TDF的1/10即能达到同样的治疗效果。

2016年12月19日，日本药品管理局（ PMDA）批准Vemlidy 在日本上市。

2017年初，本品在欧盟上市。

（2）治疗HIV：

丙酚替诺福韦在美国上市也作为治疗HIV的复方制剂的组方之一，如2015年11月，美国 FDA 批准吉利德公司的Genvoya（埃替格韦、考西司他、恩曲他滨及丙酚替诺福韦4个成分组成），用于成年与 12 岁及以上年龄患者中用于 HIV 感染治疗； 2016年3月，美国FDA批准吉利德公司的 Odefsey (恩曲他滨/利匹韦林/丙酚替诺福韦3个成分)治疗HIV感染的患者； 2016年4月，吉利德公司的复方HIV新药DESCOVY（恩曲他滨/丙酚替诺福韦）在美国上市。

2．国内上市及申报情况

（1）国产进口：

2018年11月8日，我国批准进口吉利德公司的富马酸丙酚替诺福韦片（Tenofovir　alafenamide）。国家药监局仿制药参比制剂目录中推荐富马酸丙酚替诺福韦原研进口产品作为参比制剂。

注册证号	产品名称	商品名	批准日期	规格	有效期	公司名称
H20180060	富马酸丙酚替诺福韦片	Vemlidy/韦立得	2018-11-08	25mg，每瓶30片	2023-11-07	Gilead　Sciences　International　Ltd.

　　（2）国内上市及申报

　　国内无国产企业上市本品。

　　江西青峰、正大天晴、成都倍特等11家企业申报。目前申报的名称不一致，有三种，但在2018年11月Vemlidy批准进口后，基本按批准进口的富马酸丙酚替诺福韦片来执行。

药品名称	受理号	注册分类	承办日期	企业名称	办理状态
富马酸丙酚替诺福韦片	CYHS2000211	4	2020-03-27	安徽安科恒益药业有限公司	在审评审批中
富马酸丙酚替诺福韦片	CYHS1900804	4	2019-11-30	石家庄龙泽制药股份有限公司	在审评审批中
富马酸丙酚替诺福韦片	CYHS1900769	4	2019-11-08	福建广生堂药业股份有限公司	在审评审批中
富马酸丙酚替诺福韦片	CYHS1900662	4	2019-10-16	广东东阳光药业有限公司	在审评审批中
富马酸丙酚替诺福韦片	CYHS1900610	4	2019-08-28	上海迪赛诺生物医药有限公司	在审评审批中
富马酸丙酚替诺福韦片	CYHS1900453	4	2019-07-09	成都苑东生物制药股份有限公司	在审评审批中
富马酸丙酚替诺福韦片	CYHS1900263	4	2019-04-16	四川科伦药业股份有限公司	在审评审批中
富马酸丙酚替诺福韦片	CYHS1900192	4	2019-3-13	齐鲁制药有限公司	在审评审批中
富马酸丙酚替诺福韦片	CYHS1900088	4	2019-01-28	成都倍特药业有限公司	在审评审批中
富马酸丙酚替诺福韦片	CYHS1800384	3	2018-10-29	江西青峰药业有限公司	在审评审批中
磷丙替诺福韦片	CYHS1800365	3	2018-10-22	正大天晴药业集团股份有限公司	在审评审批中

　　（3）原料药登记备案情况

　　共有18家企业在CDE进行原料药备案登记。

登记号	品种名称	企业名称	产品来源	包装规格	更新日期	与制剂共同审评审批结果
Y20200000236	富马酸丙酚替诺福韦	吉林汇康制药有限公司;吉林汇康制药有限公司;	国产	4kg/袋；5kg/袋；8kg/袋；10kg/袋	2020-04-08	I
Y20200000146	富马酸丙酚替诺福韦	苏州弘森药业股份有限公司;苏州弘森药业股份有限公司;	国产	1kg/桶、5kg/桶、25kg/桶	2020-04-02	I
Y20190021243	富马酸丙酚替诺福韦	科兴生物制药股份有限公司;科兴生物制药股份有限公司;	国产	1kg/桶，3kg/桶，10kg/桶	2020-03-31	I
Y20200000001	富马酸丙酚替诺福韦	安徽安科恒益药业有限公司;安徽安科恒益药业有限公司;	国产	8kg/袋	2020-03-20	I
Y20190021497	富马酸丙酚替诺福韦	浙江华纳药业有限公司;浙江华纳药业有限公司;	国产	5kg/袋。10kg/袋。25kg/袋	2020-03-04	I
Y20190021215	富马酸丙酚替诺福韦	湖南明瑞制药有限公司	国产	1kg/袋，5kg/袋	2020-01-15	I
Y20190021425	富马酸丙酚替诺福韦	山东朗诺制药有限公司	国产	3kg/袋，6kg/袋，10kg/袋，20kg/袋	2020-01-10	I
Y20190001088	富马酸丙酚替诺福韦	石家庄龙泽制药股份有限公司	国产	25kg/桶	2019-11-01	I
Y20190000914	富马酸丙酚替诺福韦	福建广生堂药业股份有限公司	国产	3Kg/袋	2019-10-29	I
Y20190021455	富马酸丙酚替诺福韦	天津泰普制药有限公司	国产	10kg/袋	2019-08-14	I
Y20190000895	富马酸丙酚替诺福韦	奥锐特药业股份有限公司	国产	25kg/桶	2019-10-25	I
Y20180001168	富马酸丙酚替诺福韦	上海迪赛诺化学制药有限公司	国产	1kg/袋, 2kg/袋, 5kg/袋, 10kg/袋, 15kg/袋, 20kg/袋，25kg/袋
Y20190000482	富马酸丙酚替诺福韦	宜昌东阳光长江药业股份有限公司	国产	20kg/袋	2019-07-11	I
Y20190000356	富马酸丙酚替诺福韦	四川青木制药有限公司	国产	5kg/袋	2019-05-31	I
Y20190000242	富马酸丙酚替诺福韦	四川科伦药业股份有限公司	国产	4Kg/件	2019-04-12	I
Y20180001685	富马酸丙酚替诺福韦	山东安弘制药有限公司	国产	20kg/桶	2019-03-01	I
Y20190000004	富马酸丙酚替诺福韦	四川仁安药业有限责任公司	国产	13~20kg /桶	2019-01-14	I
Y20180001316	富马酸丙酚替诺福韦	江西青峰药业有限公司	国产	2.0kg/袋	2018-10-22	I

四．临床应用优势

　　丙酚替诺福韦是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI），该药是吉利德已上市药物Viread（替诺福韦酯，TDF）的升级版。在临床试验中，VEMLIDY已被证明在低于Viread十分之一剂量时，就具有非常高的抗病毒疗效，同时具有更好的安全性，可改善肾功能和骨骼安全参数。VEMLIDY对于适合该药物的乙肝患者而言是一种有效治疗选择，乙肝和艾滋病一样，都是一种慢性病毒性疾病，往往需要长期的治疗。

　　根据吉利德发布的报告，2016年2月提交的NDA，是基于2个III期研究（Study 108和Study 110）的48周数据。这2个研究评估了TAF（25mg剂量）用于既往未接受治疗（初治）和已经接受治疗（经治）的乙肝e抗原（HBeAg）阴性乙肝患者、HBeAg阳性乙肝患者的疗效和安全性。研究数据证明了TAF相对于Viread（TDF）的非劣效性（治疗48周血浆HBV DNA水平＜29 IU/mL）。此外，与Viread相比，TAF还改善了肾功能和骨骼安全参数。安全性方面，不良反应所致的停药率及最常见的不良反应事件发生率在TAF和Viread治疗组相似。

　　乙肝2个III期研究：Study 108和Study 110

　　这2个研究均为随机、双盲、96周III期临床研究，在1298例既往未接受治疗（初治）和已接受治疗（经治）的乙肝（HBV）成人患者中开展。主要终点为实现血浆HBV DNA水平＜29 IU/mL的患者比例。关键次要终点包括：48周时髋关节和脊柱骨矿物质密度从基线的变化，48周时血清肌酐从基线的变化。其他次要终点包括48周时ALT的正常化及eGFR从基线的变化。

　　主要终点：Study 108中，425例乙肝e抗原（HBeAg）阴性乙肝患者以2:1的比例，随机接受TAF（n=285）或Viread（n=140）治疗。数据显示，在研究的第48周，TAF治疗组实现HBV DNA水平＜29 IU/mL的患者比例为94.0%（n=268/285），Viread治疗组数据为92.9%（n=130/140），达到了非劣效性主要终点（CI -3.6% - +7.2%，p=0.47）。

　　Study 110中，873例乙肝e抗原（HBeAg）阳性乙肝患者以2:1的比例，随机接受TAF（n=581）或Viread（n=292）治疗。数据显示，在研究的第48周，TAF治疗组实现HBV DNA水平＜29 IU/mL的患者比例为63.9%（n=371/581），Viread治疗组数据为66.8%（n=195/292），达到了非劣效性主要终点（CI -9.8% - +2.6%，p=0.25）。

　　肾功能和骨骼参数变化方面：TAF方案优于Viread方案。2个研究中，在第48周时，与Viread治疗组相比，TAF治疗组髋关节和脊柱骨矿物质密度从基线取得了显著更小的平均百分比降幅（p＜0.001）。Study 110研究中，TAF治疗组观察到了较小的血清肌酐增幅（p=0.02）。此外，2个研究中，估计的肾小球滤过率（eGFR）从基线到48周的中位变化，有利于TAF组（p＜0.01）。

　　ALT正常化：研究中，采用2种标准来评价血清ALT水平的正常化：中心实验室cut-off值和美国肝病研究协会（AASLD）标准。数据显示，当采用AASLD标准评价时，这2个研究中，与Viread治疗组相比，TAF治疗组在ALT正常化表现出统计学意义的显著提高；当采用中心实验室cut-off值（定义正常化在一个较高的ALT水平）评价时，2个治疗组ALT正常化无统计学显著差异。

　　安全性方面：因不良反应停药方面，Study 108研究中，TAF组为0.7%（n=2），Viread组为0.7%（n=1）；Study 110研究中，TAF组为1.0%（n=6），Viread组为1.0%（n=3）。2个研究中，最长报告的不良反应包括头痛、上呼吸道感染、咽炎、咳嗽，TAF组发生率与Viread组相似。

　　此外，与替诺福韦富马酸酯（TDF）相比，TAF主要是发挥细胞内的功能，达到比替诺福韦更高的外周血单核细胞水平。因此，与单一疗法TDF相比，低剂量的TAF已经证明可表现出强大的抗HIV活性。研究发现TAF是一个治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）更有效的前体药物，并且更适合感染人类免疫缺陷病毒（HIV）老龄化人群的终生治疗。通过迅速激活细胞增强生物学基质中的稳定性,比替诺福韦（TDV）更少口服剂量的TAF在HIV的靶细胞内产生更高水平的药理学活性代谢物质替诺福韦（TFV）。

五．知识产权状况及相关风险分析

　　1.中间体专利

　　吉里德公司的化合物中间体专利WO00208241，在中国2001年7月申请专利，2006年12月授权，专利号为：CN1291994C，专利名称“核苷酸膦酯类似物前药及其筛选和制备方法”。专利期满日为2021年7月。

　　2.化合物专利

　　吉里德公司的“丙酚替诺福韦半反丁烯二酸盐”世界专利WO2013025788，本发明描述“丙酚替诺福韦的半反丁烯二酸盐形式和使用丙酚替诺福韦半反丁烯二酸盐的抗病毒疗法”。该专利于2012年8月在中国申请，专利号为：CN103732594A。

　　专利名称：“丙酚替诺福韦(TENOFOVIR ALAFENAMIDE)半反丁烯二酸盐”

　　申请人：吉利德公司

　　专利号：申请号201280039891，公开号为：CN103732594A。

　　法律状态：2016年12月2日驳回决定；2017年4月11日复审请求受理通知书。2019年4月29日复审结束，维持驳回结论。

　　3.国内申请的有关富马酸丙酚替诺福韦的发明专利有若干件，内容涉及中间体、合成路线及制备方法、晶型、衍生物、剂型、分析方法等各方面。

　　我公司研制的富马酸丙酚替诺福韦为创新工艺，因此不存在知识产权障碍。

六．市场分析与概述

　　1. 我国乙肝用药总体市场情况

　　数据显示，近年我国乙肝用药市场规模已从2011年的68.81亿元增长到2015年的162.76亿元，复合年均增长率为22.4%。预计到2020年我国乙肝用药市场规模将达200亿元。中国乙肝市场规模及用药需求巨大，未来将继续保持高增长态势，其中，核苷类药物逐渐成为治疗乙肝的主流用药。常用的核苷类药物有：恩替卡韦、替比夫定、阿德福韦酯、拉米夫定、替诺福韦酯。

　　2.同类药物在我国的上市概况

　　在各类乙肝用药中，核苷类药物市场份额较大，且增长较快。葛兰素史克公司的拉米夫定产品“贺普丁”在1998年进入中国市场后，迅速成为继干扰素之后医生治疗乙肝的最佳选择，并且作为中国市场上惟一针对乙肝的核苷类抗病毒药物长达 5 年之久。但是由于拉米夫定的耐药发生率较高，患者在服用一定时间之后，乙肝病毒发生变异的比例也不断增加，所以拉米夫定长期治疗乙肝的疗效也受到了影响。

　　针对这一缺陷，2005年三季度，葛兰素史克又在中国上市了 “贺维力”（阿德福韦酯），作为对“贺普丁”不足之处的进行补充。

　　百时美施贵宝公司和诺华公司也分别在自己的乙肝新药获批后快速将其推广到中国市场。2006年，百时美施贵宝公司的“博路定”（恩替卡韦）在中国上市，并以耐药率低于1%、抑制病毒速度快且很少反弹等优势，成为市场上的后起之秀，上市一年多就占据了我国医院销售的核苷类抗乙肝药物15.3%的市场份额。

　　诺华公司的“素比伏”（替比夫定）于2007年4月在我国上市，但是与市场上原有的核苷类抗乙肝药物相比，疗效和价格优势都不明显，市场表现也不尽如人意。

　　替诺福韦是美国吉利德(Gilead)公司开发上市的一种核苷酸类抗病毒药。2001年经美国FDA批准用于治疗人免疫缺陷病毒（HIV）的感染。由于治疗效果确切，适用性好，剂量合适，是多个治疗指南推荐使用的一线抗HIV药物。替诺福韦酯及其复方制剂已成为目前销售额最大的抗艾滋病药物。2008年4月和8月，欧盟和美国FDA根据大量的临床试验结果，又分别批准其用于治疗乙型肝炎，并被专家誉为最好的抗乙肝药物之一。 2008年6月替诺福韦获得中国SFDA的药品进口注册证，进入中国市场。吉利德公司与葛兰素史克公司进行合作，在中国进行推广替诺福韦。

　　富马酸丙酚替诺福韦是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂，临床用药剂量远低于替诺福韦，但抗病毒疗效相似。同时具有更好的安全性，可改善肾功能和骨骼安全参数。在治疗HIV方面, 丙酚替诺福韦作为复方药物中的一种主成分已于2015年在国外上市。在治疗HBV方面，2016年11月获得美国FDA批准。

　　3. 丙酚替诺福韦与替诺福韦酯的世界销售情况比较（来源于PDB数据库）

年份	药品通用名	制剂销售额（百万美元）
2009	替诺福韦	5,539.20
2010	替诺福韦	6,368.00
2011	替诺福韦	8,431.10
2012	替诺福韦	9,337.70
2013	替诺福韦	10,669.70
2014	替诺福韦	12,378.30
2015	替诺福韦	13,374.50
2015	丙酚替诺福韦	25.10
2016	替诺福韦	12,699.10
2016	丙酚替诺福韦	2,446.70
2017	替诺福韦	10,028.70
2017	丙酚替诺福韦	7,076.90
2018	替诺福韦	8,007.90
2018	丙酚替诺福韦	11,292.20

　　从上表可以看出，2009年至2015年，替诺福韦的销售额呈快速增长态势，2015年达到峰值约134亿美元。从2015至2018年，替诺福韦的销售额逐年下降，而丙酚替诺福韦的销售额从2015年上市销售后爆炸式增长，2018年超过替诺福韦，这113亿美元，成为全球销售最高的抗乙肝药物。

　　4. 世界主流抗乙肝药物的全球销售金额的比较（来源于PDB数据库）

　　单位：百万美元

年份	替诺福韦酯	丙酚替诺福韦	拉米夫定	恩替卡韦	阿德福韦酯
2012	9,337.70		2,140.80	1,259.70	346.30
2013	10,669.70		2,132.50	1,435.40	335.00
2014	12,378.30		2,181.10	1,616.20	295.40
2015	13,374.50	25.10	2,836.10	1,565.20	238.00
2016	12,699.10	2,446.70	3,945.70	1,593.60	190.60
2017	10,028.70	7,076.90	4,479.20	1,638.60	171.30
2018	8,007.90	11,292.20	4,797.70	1,502.90	125.70

　　从上表可看出目前国际上的抗乙肝药物的市场状况：丙酚替诺福韦在上市几年来销售额爆炸性增长，2018年超过替诺福韦，位列抗乙肝用药的首位，以绝对优势领先其他品种，达113亿美元左右。

　　5.主流抗乙肝药的国内样本医院的市场比较

　　数据来源于中国医药工业信息中心PDB重点城市医院用药数据库。

　　1）2012-2018年主流抗乙肝药物的全国重点城市医院用药金额的比较

年份	替诺福韦酯单位：元	拉米夫定单位：元	恩替卡韦单位：元	阿德福韦酯单位：元
2012	4,492,005.00	368,477,883.00	838,095,269.00	492,764,430.00
2013	10,183,801.00	371,748,837.00	1,126,039,102.00	491,609,325.00
2014	18,849,690.00	335,980,368.00	1,489,711,439.00	462,461,763.00
2015	42,428,325.00	282,031,702.00	1,814,877,099.00	388,580,097.00
2016	131,599,453.00	221,588,599.00	2,030,594,688.00	320,107,372.00
2017	240,869,591.00	159,364,940.00	1,995,687,456.00	219,534,487.00
2018	476,484,038.00	101,896,141.00	1824,887,934.00	121,657,562.00

　　从上表可以得出：在国内，丙酚替诺福韦于2019年批准在中国进口，目前尚无销售额公布。恩替卡韦是目前销售额最高的品种，近年来长期位列第一，2016年达到20亿元的峰值，得益于该药在国内上市时间早，而且有国内已有多家仿制药企业上市。但随着富马酸替诺福韦酯的上市推广，该药的销售情况已产生拐点，2016年以后开始逐年下滑。替诺福韦的销售额位列第二。替诺福韦2018年样本医院的销售额为4.76亿元，几乎是2017年的翻倍。拉米夫定、阿德福韦酯在全国重点城市医院的用药金额呈逐年减少的趋势，拉米夫定从2012年3.68亿元降至2018年的1亿元，阿德福韦酯从2012年的4.92亿元降于2018年的1.2亿元。

七．三废情况及处理措施

　　1、溶剂类

反应步骤	三废情况	处置措施
第一步	乙酸乙酯	可回收套用
第二步	乙腈、二氯甲烷	可回收套用
第三步	乙酸乙酯、乙醇	可回收套用
第四步	乙酸乙酯	可回收套用

　　2、废水：普通酸碱废液，进行中和、稀释处理。

八、设备要求

　　合成车间常规设备。

　　片剂车间常规设备。

九、项目进展情况

　　该项目已走通原料药合成路线，经结构确证为目标化合物；完成了小试工艺优化、小试验证及实验室中试放大；完成了原料药的分析方法学研究。

　　完成了自制制剂与参比制剂的对照研究，完成了片剂的处方工艺研究和小试研究和中试研究。

十．综合分析

　　本品临床治疗慢性乙型肝炎的优势已经得到证明。中国是全球乙肝病毒感染率最高的国家之一，再加上庞大的人口基数，使得中国慢性乙型肝炎患者占世界的1/10，因此抗乙肝病毒药物市场容量非常巨大。到目前为止，这个治疗领域仍未有高治愈率的产品上市，因此急需类似富马酸丙酚替诺福韦这样疗效和安全性俱佳的产品来满足临床需求，填补市场空白。本品是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂，目前以绝对优势领先其他竞争品种，全球销售额达100多亿美元，位列抗乙肝用药的首位。

　　AG体育客户端官网_AG体育客户端登录注册_VIP专线扎实做好原料制剂的工艺研究，开发可工业化生产、质量稳定的可靠工艺，同时做好原料制剂成本控制，最终能保证与原研产品质量和疗效的一致性。

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